レンサ球菌の病原性解析とそれに関わる病原因子の検索

r-s1fig1

A群レンサ球菌(グラム染色像)(日本細菌学会資料)

r-s1fig2

劇症型レンサ球菌感染症の症状である壊死性筋膜炎(日本細菌学会資料)

 グラム陽性球菌に属する病原菌には黄色ブドウ球菌とレンサ球菌が含まれます。その中でもレンサ球菌は、1980年代から現在まで発症例・死亡例が相次いでいる「劇症型レンサ球菌感染症」の原因菌として知られています。レンサ球菌が大きく6つのグループからなり、各グループに多くのレンサ球菌種が存在していますが、「劇症型レンサ球菌感染症」の原因菌として報告されているものとしてA群レンサ球菌とG群レンサ球菌が挙げられます。

 研究室では、2016年より、劇症型症例から分離されたA群並びにG群レンサ球菌の病原性解析とそれに関わる病原因子の解析をすすめています。現在、G群レンサ球菌の特徴とされる皮膚ならびに皮下組織の侵襲を評価する動物モデルを作製し、その評価から特に皮膚侵襲の強い菌株について、組織への付着・侵入能に焦点を当てた解析をスタートさせています。また、G群レンサ球菌感染が原因と考えられる各種疾患の動物モデル作成の検討も進めています。

(金沢大学大学院医学系研究科・腎病態統御学・腎臓内科学,金沢大学附属病院検査部との共同研究)

r-s1fig3

G群レンサ球菌感染により皮膚組織の侵襲がみられたマウス(研究室データ)

r-s1fig4

インフルエンザウイルスとA群レンサ球菌との混合感染により発症した壊死性筋膜炎

r-s1fig5

壊死性筋膜炎部位にみられるA群レンサ球菌菌体 (Okamoto S et al. J Virol 77:4104-4112, 2003)

 一方、「劇症型A群レンサ球菌感染症」の発症原因についても研究をすすめています。発症者からA群レンサ球菌が分離されることから、これが原因菌であることはわかっていましたが、この細菌に感染しても発症しない人がかなり多く、「劇症型A群レンサ球菌感染症」の発症にはA群レンサ球菌のみでない、何らかの環境要因があるのではないかと考えました。

 当時の文献で、インフルエンザが流行する寒冷期に「劇症型A群レンサ球菌感染症」の多く発症するピークが存在することが報告されていたことから、我々は、インフルエンザウイルスとA群レンサ球菌との混合感染によって、「劇症型A群レンサ球菌感染症」の発症がみられるのではないかと考え、その可能性を検討しました。そしてマウスを用いた実験でそれぞれ単独感染では致死効果を認めない微量のインフルエンザウイルスとA群レンサ球菌との混合感染によって、90%以上のマウスが「劇症型A群レンサ球菌感染症」の症状を呈して死亡することがわかりました。

 さらに我々は、上記混合感染による「劇症型A群レンサ球菌感染症」の発症のメカニズムを検討し、肺におけて、インフルエンザウイルス感染した肺胞上皮細胞へのA群レンサ球菌の付着・侵入の増強が劇症型感染症発症の原因であること、また、その増強にインフルエンザヘマグルチニンとA群レンサ球菌莢膜が関与していることを明らかにしました。

r-s1fig6

インフルエンザ感染による肺胞上皮細胞(赤)へのA群レンサ球菌(緑)付着増強の様子(Okamoto S et al. J Virol 77:4104-4112, 2003より改変)

r-s1fig7

 呼吸器や口腔領域は、多くの病原微生物の感染経路であると共に、代表的な常在菌叢として多くの微生物が常在しています。我々は、これらの部位での各種ウイルス―細菌混合感染による重症感染症発症の可能性とその発症のメカニズムの詳細を明らかにするとともに、これらの感染症に対する有効な予防法・治療法ならびに同感染症に対する迅速検査方法を検討していきたいと考えています。

(大阪大学大学院歯学研究科口腔細菌学教室との共同研究)

日和見感染症発症における常在細菌叢および宿主免疫応答変動の関連性

 高齢者、有病者、要介護者は、免疫力の低下により易感染性宿主になっていることが多いことが知られています。その結果、若中年層の健常人と比べて日和見感染症の発症率が高く、健康的生活の保障及び、生活の質の向上の大きな障害となっています。

 例えば褥瘡は長期入院の高齢者を中心に発症するとされ、褥瘡後感染による敗血症などを発症し、死亡することもあります。しかし、褥瘡後感染になる患者とならない患者が存在し、その違いはよく分かっていないのが現状です。

 我々は、この差に皮膚に存在する常在菌叢(多種の細菌が共存して存在している状態)の構成が存在するのではないかと考え、その調査を始めました。その結果、皮膚細菌叢高齢期に急速に変化するとともに日和見感染症原因菌の増加がみられることを次世代シーケンサーによるマイクロバイオーム解析などにより明らかにしました。

 この研究では、加齢や有病状態により免疫力が低下した人々のバリア部分にあたる皮膚ならびに粘膜における常在細菌叢の構成の変化を解析するとともに、免疫力の低下した人々に多くみられる「日和見感染症」を代表とする各種疾患やそのきっかけとなる各種健康障がいと常在細菌叢の変化との因果関係とその微生物学的・分子生物学的理由について明らかにし、その予防、緩和ケアを達成するための科学的根拠に基づいた対策法を確立することを目標としています。

(金沢大学「先魁プロジェクト:先端的日和見感染症研究プロジェクト、金沢大学新学術創成研究機構「先端的ヘルスサイエンスケアユニット、金沢大学医薬保健研究域附属健康増進科学センターとの共同研究)

 また、この研究から派生して、石川県立大学のグループがすすめている「食品成分の腸内細菌変換による健康増進効果の遺伝学的解析」(キャノン財団:平成28~30年度「理想の追求」研究課題)への共同研究参画、金沢大学薬学系との共同研究による「常在細菌叢と自然免疫とのバランスに基づいた日和見感染症発症機構に関する研究」、金沢大学保健学系量子医療技術学、金沢大学医薬保健研究域附属健康増進科学センターのグループとの共同研究による「新しい方法論に基づいた劇症型感染症原因細菌を検出するイメージング技術の開発研究」を平成28~29年度よりスタートしています。

口腔状態と全身状態の有機的連結により見出される新しい「予防医歯学」「健康科学」の創成にむけた疫学研究

 口腔領域は咽頭部分を除いて歯学領域のテリトリーになっており、医学領域とは異なる学際的・臨床医学的進化を遂げてきました。歯学領域では、口腔機能を「う蝕、歯周疾患を中心とした歯科疾患の病態解明と発症予防」「咬合機能の異常に関する原因解明と正常咬合への改善・維持への応用」「歯列矯正などによる審美的改善」を中心に臨床・研究をすすめ、口腔衛生ならびに「食べる」機能の発達・維持に多大な貢献をもたらしています。

 ところが最近、口腔領域における新たな問題が起こっています。例えば、超高齢化に伴う「嚥下・摂食障害(飲み込めない、食べ物がのどを通らず、気管に入るなど)と、それに伴う誤嚥性肺炎の問題」は、肺炎がこれまで言われていた3大死因(がん、脳血管障害、心臓疾患)に割り込んで死亡原因の上位に入る主要な原因にもなっており、歯学のみならず、医学(耳鼻咽喉科、呼吸器内科、消化器内科、予防医学など)ならびに看護学との連携の下で、有効な対策を行っていく必要があります。

 さらに、口腔疾患が、全身疾患(心臓病、脳卒中、糖尿病、その他代謝系疾患など)と密接な関係をもっており、相互でその症状をどんどん悪化させ合っているとの研究が報告され始めています。しかし、両方の疾患の相互作用の真偽、あるいは、本当だった場合のその原因については、まだよくわかっていません。

r-s3fig1

 研究室では、「口腔状態と全身状態の有機的連結により見出される新しい「予防医歯学」「健康科学」の創成にむけた研究を様々な研究室との共同研究の形でスタートさせています。

 現在取り組みを初めているものは以下の通りです。

  1. 生活習慣病の予防を目的とした疫学研究プロジェクトへの参画を通じた、口腔衛生状態、歯科疾患、口腔細菌の状態と生活習慣病との関連性に関する共同調査
    (金沢大学大学院・先進予防医学研究科、金沢大学医学系、大阪大学大学院歯学研究科、松本歯科大学、日本大学歯学部などとの共同研究)

  2. 嚥下・摂食障害の原因に関する総合的疫学研究ならびに、嚥下・摂食障害評価方法としてのポータブルエコーの活用に関する研究へのサポート
    (石川県歯科医師会、公立能登総合病院歯科口腔外科、金沢大学新学術創成研究機構との共同研究)

  3. 「食べる力」評価方法確立にむけた疫学研究
    (公立能登総合病院歯科口腔外科、金沢大学新学術創成研究機構との共同研究)